2023-12-11

預混與共處理藥用輔料的定義

       預混與共處理藥用輔料系將兩種或兩種以上藥用輔料按特定的配比和工藝制成具有一定功能的混合物，作為一個輔料整體在制劑中使用。既保持每種單一輔料的化學性質，又不改變其安全性。根據(jù)處理方式的不同，分為預混輔料與共處理輔料。

       預混輔料（Pre-mixed excipient）系指兩種或兩種以上藥用輔料通過簡單物理混合制成的、具有一定功能的且表觀均一的混合輔料。預混輔料中各組分仍保持獨立的化學實體。

       共處理輔料（Co-processed excipient）系由兩種或兩種以上藥用輔料經(jīng)特定的物理加工工藝（如噴霧干燥、制粒等）處理制得，以達到特定功能的混合輔料。共處理輔料在加工過程中不應形成新的化學共價鍵。與預混輔料的區(qū)別在于，共處理輔料無法通過簡單的物理混合方式制備。

01 研發(fā)背景和上市情況

       1986年FMC公司申請了第一個微晶纖維素與碳酸鈣共處理輔料，共處理輔料（Co-processed excipient）的概念被首次提出。此后多家國際著名藥用輔料生產(chǎn)商開始研究和開發(fā)預混與共處理藥用輔料。目前，多種共處理輔料已被成功開發(fā)并應用于多種藥物制劑的生產(chǎn)中，如法國Roquette公司的甘露醇淀粉復合物（Pearlitol Flash），德國Meggle公司的纖維素乳糖80（Cellactose 80），德國BASF公司的乳糖、聚維酮和交聚維酮直壓共處理輔料（Ludipress）、德國JRS公司的硅化微晶纖維素（Prosolv）系列和美國FMC公司的微晶纖維素-羧甲纖維素鈉（Avicel RC/CL）等。隨著國內(nèi)藥物制劑研發(fā)水平的提升，對制劑工藝及新型輔料的需求不斷提高，近年來國內(nèi)輔料企業(yè)也著力于共處理藥用輔料的研制。

02 開發(fā)價值和優(yōu)勢

       預混輔料并不是幾種單一輔料的簡單任意混合，這個過程仍然是復雜的，因為每種輔料都可能和其他輔料發(fā)生相互作用。它是經(jīng)過專業(yè)的技術人員不斷地探索和研究，如同新藥開發(fā)一樣，需要大量的處方篩選，尋找各種性能適合的單一輔料，不斷地調(diào)整輔料之間的比例，每一步還需要通過嚴格的性能測試，穩(wěn)定性考察，同時還要考慮其與各種活性藥物的兼容性，最終獲得一個滿足技術要求的完善的配方。

       對于藥品研發(fā)人員來說，直接使用預混輔料，不僅可以賦予制劑產(chǎn)品許多新的功能，還可以省略掉相當一部分的處方篩選工作。我們只需要了解某一種預混輔料的特點，并適當?shù)募右赃\用，就可達到原來使用多種輔料反復調(diào)配才能達到的效果，大大地縮短了研發(fā)周期。

       對于生產(chǎn)廠家來說，原來多種輔料反復地采購，質量檢驗，儲存等大量的工作，都被單一的預混輔料代替，大大提高了生產(chǎn)效率，降低了生產(chǎn)成本。

       在固體制劑開發(fā)中，共處理輔料的應用給配方及工藝帶來了極大的便利。如在直壓工藝中，共處理材料的流動性與可壓性，大大簡化了輔料選擇，提高了工藝穩(wěn)定性，從而節(jié)省了制造時間和成本。如今傳統(tǒng)的片劑采用蔗糖包衣的方法基本退出市場。薄膜包衣預混劑由成膜材料、增塑劑、填充劑和色素等構成，外觀上是顏色一致的均勻粉末，進行片劑包衣時比蔗糖包衣簡單方便，并降低了片劑的質量和體積。預混包衣輔料中加入其他合適的輔料，可以增強防潮、改善外觀、掩蓋藥物不良氣味、調(diào)整口感等各種性能，并可以滿足藥物腸溶、胃溶或者控釋要求。

       連續(xù)化生產(chǎn)是固體制劑開發(fā)未來的一個趨勢。鑒于單一輔料性能的局限，連續(xù)化生產(chǎn)工藝現(xiàn)在仍然極具挑戰(zhàn)性，但共處理輔料的開發(fā)與應用，對于連續(xù)化生產(chǎn)中所遇到的流動性、可壓性以及均一性問題都帶來了極大的改善，使連續(xù)化生產(chǎn)工藝變得更簡單。

03 相關指導原則的陸續(xù)發(fā)布

       2015年12月31日，歐洲藥典新章節(jié)草案“預混輔料”在27.4中公布，在擬定的章節(jié)中，預混輔料定義為“兩種或更多種輔料通過物理預混獲得的混合物，其中不含有分子鍵”。用于預混的單個輔料必須符合歐洲藥典中相應的各論要求，以及藥用物質的通論要求。另外，預混輔料還要符合藥用物質通論的要求。預混輔料可以通過只會發(fā)生物理反應的工藝過程制得，例如，共同干燥，噴霧干燥，制粒，擠出和高剪切分散。這些工藝可以是間歇生產(chǎn)也可以是連續(xù)工藝。所擬的各論包括部分為屬性、鑒別、測試、含量、標簽和功能性相關特性。在“測試”部分提議“為最終預混物料整體質量定義質量標準”，“如果預混輔料包括了單成分各論中未受控的雜質，則必須指明并進行適當控制”。

       2019年7月26日，國家藥典委員會擬制定《預混與共處理藥用輔料質量控制指導原則》，并收載于《中國藥典》四部。該指導原則的發(fā)布彌補了我國對預混與共處理藥用輔料在法規(guī)層面和技術層面的空白，也充分體現(xiàn)出市場對新型藥用輔料研發(fā)應用的迫切需求。

北京諾康達

       長久以來，我國藥物輔料發(fā)展處于滯后狀態(tài)，根據(jù)相關統(tǒng)計，美國大約有1500種輔料在使用，而歐洲大約有3000種藥用輔料在使用。與國際相比，我國制劑使用的藥用輔料大約500余種，中國藥典四部藥用輔料僅收載335種。近年來，隨著新藥物、新劑型和圍繞一致性評價為基礎的藥物集采制度的實施下，高質量的藥用輔料和填補國內(nèi)空白的創(chuàng)新輔料的研發(fā)攻克尤為重要。目前我國對用于高端制劑的高質量輔料具有較強的進口依賴性，不僅進口價格高昂，且供貨周期長，且面臨斷供的風險。構建基于輔料質量提升和創(chuàng)新輔料的研究的高端制劑開發(fā)，實現(xiàn)逐步替代進口，滿足我國新劑型的開發(fā)生產(chǎn)以及提高藥物制劑質量的要求，并帶動藥用輔料升級和企業(yè)轉型的同時，可支撐大批高端制劑產(chǎn)品質量的提高，具有十分顯著的經(jīng)濟效益?；诟叨酥苿┑陌l(fā)展降推動醫(yī)藥行業(yè)的高質量發(fā)展，有利于社會可持續(xù)發(fā)展，有利于降低醫(yī)保的同時，滿足人民大眾對高質量藥品的需求，顯著提高人民幸福指數(shù)，有利于健康中國的目標實現(xiàn)，具有顯著的社會效益。

       諾康達是一家以輔料研究為基礎，制劑技術為核心的醫(yī)藥研發(fā)企業(yè)，承擔了2項國家“十三五”重大專項課題“基于生物智能高分子材料的多孔微球與3D打印制劑及其產(chǎn)業(yè)化技術研究”“藥物一致性評價關鍵技術與標準研究”。自主研發(fā)的1項1.1類輔料、3項2.1類輔料在2021年均已完成國家藥審中心備案，技術填補了國內(nèi)空白。隨著制劑技術的不斷發(fā)展，目前公司形成了六大核心制劑技術，分別是反向研究技術、眼科長效緩釋技術、緩釋微球技術、非水溶劑復雜注射劑及納米晶技術、包芯片技術、乳劑及細顆粒劑技術等，解決行業(yè)新材料和關鍵產(chǎn)業(yè)化技術創(chuàng)新。以眼科長效緩釋技術為例，諾康達基于該制劑技術，同時開發(fā)了應用于該制劑技術的三個創(chuàng)新輔料（5(6)-羧基熒光素琥珀酰亞胺酯 、三賴氨酸醋酸鹽、四臂聚乙二醇琥珀酰亞胺戊二酸酯），在研的眼內(nèi)插入劑項目，為未來干眼癥、眼部炎癥等眼科植入藥品開發(fā)方面提供了新的治療手段。

商務合作：孫女士/林先生

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